1-(1H-pirazol-1-il)etanona CAS 10199-64-1

Pirazol é um heterociclo aromático com excesso de π. As reações de substituição eletrofílica ocorrem preferencialmente na posição 4 e os ataques nucleofílicos nas posições 3 e 5.

Os pirazóis diversamente substituídos por grupos aromáticos e heteroaromáticos possuem inúmeras atividades biológicas, o que os torna particularmente interessantes. estudaremos esta evolução e apresentaremos os métodos geralmente utilizados para acessar pirazóis substituídos, ou seja:

Ciclocondensação de hidrazina e derivados similares com sistemas carbonílicos.
Cicloadições dipolares.
Reações multicomponentes.
Ciclocondensação de hidrazina e seus derivados em sistemas 1,{1}}difuncionais
O principal método usado para obter pirazóis substituídos é uma reação de ciclocondensação entre uma hidrazina apropriada agindo como um nucleófilo bidentado e uma unidade de carbono como um composto 1,3-dicarbonil, um derivado 1,3-dicarbonil ou um, -cetona insaturada.

De 1,3-Dicetonas
A ciclocondensação dos compostos 1,{1}}dicarbonil com os derivados da hidrazina é uma abordagem simples e rápida para obter pirazóis polissubstituídos. A primeira síntese dos pirazóis substituídos foi realizada em 1883 por Knorr et al. que reagiu -dicetona 1 com derivados de hidrazina para dar dois regioisômeros 2 e 3.

Na verdade, os autores descobriram que a ciclocondensação de um cloridrato de arila hidrazina com 1,3-dicetonas em solventes dipolares apróticos dá melhores resultados do que nos solventes próticos polares (como o etanol) geralmente usados ​​para este tipo de reação. Após otimização das condições, a adição de uma solução de HCl 10 N ao solvente amida (DMF, NMP, DMAc) ou ureia (DMPU, TMU) permite aumentar os rendimentos acelerando as etapas de desidratação. A ciclocondensação das dicetonas com hidrazina ocorre assim à temperatura ambiente em N,N-dimetilacetamida, em meio ácido, para dar os pirazóis correspondentes com bons rendimentos e boa regiosseletividade.

A condensação de várias arilidrazinas com 4,4,4-trifluoro-1-arilbutano-1,3-dicetonas 9, proporcionou dois isômeros 11, 12 com rendimentos de 74-77%. A selectividade obtida é da ordem de 98:2 a favor do isómero 11. Em comparação, as reacções realizadas sob condições convencionais em etanol, à temperatura ambiente, dão origem a misturas equimolares dos regioisómeros. No entanto, observa-se uma perda de controle da regiosseletividade quando o grupo CF3 é substituído por um CH3 ou CHF2. Finalmente, as condensações de aril hidrazinas com as 1,{18}}dicetonas 13 que são {{20}}substituídas por um grupo alquil dão os pirazóis trissubstituídos 14 e 15 com rendimentos de 79-89% e um regiosseletividade maior que 99,8:0,2 em favor do isômero 15 em todos os casos.

De cetonas acetilênicas
A reação de ciclocondensação de derivados de hidrazina 17 em cetonas acetilênicas 16 para formar pirazóis é conhecida há mais de 100 anos. Contudo, a reação resulta novamente em uma mistura de dois regioisômeros 18 e 19.

As diacetileno cetonas 20 reagiram com fenil-hidrazina 5 em etanol para dar dois pirazóis regioisoméricos 21 e 22. Quando a fenil-hidrazina foi utilizada, uma mistura de regioisómeros 21/22 foi gerada numa proporção de aproximadamente 3:2. Quando o hidrato de hidrazina foi utilizado como nucleófilo, apenas o regioisómero 21 foi isolado, presumivelmente devido à ligação de hidrogénio ao grupo éster etílico.

A diferença na regiosseletividade observada ao usar metilhidrazina (proporção 27/28=93:3 a 97:3) ou uma hidrazina arílica (proporção 28/27=87:13 a 99:1) é explicada pelo fato de que o nitrogênio que carrega um grupo metil é muito mais nucleofílico e reagirá pela adição de Michael na ligação tripla da cetona acetilênica seguida pela formação intramolecular de um imina. No caso de uma hidrazina substituída por um grupo arila, a amina primária é a mais nucleofílica e reagirá na ligação tripla seguida do ataque da amina secundária à carbonila.

De vinil cetonas
A reação de ciclocondensação entre uma cetona -etilênica e um derivado de hidrazina resulta na síntese de pirazolinas que, após oxidação, fornecem o anel pirazol.

A condensação de uma cetona , -etilênica 29 com p-(4-(terc-butil)fenil)hidrazina 30 na presença de triflato de cobre e hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazólio [bmim] (PF6) como catalisadores, para acessar a pirazolina 31. O correspondente 1,3,5-pirazol trissubstituído 32 foi obtido após oxidação in situ desta pirazolina. O protocolo de reação forneceu 1,3,5-triarilpirazóis com bons rendimentos (cerca de 82%) por meio de uma adição-ciclocondensação em um único recipiente entre chalconas e arilhidrazinas, e a aromatização oxidativa ocorre sem a necessidade de um reagente oxidante adicional. O catalisador pode ser reutilizado por mais de quatro ciclos sem muita perda na atividade catalítica.

A síntese de 3,5-diaril-1H-pirazóis a partir da reação -arilchalconas 33 com peróxido de hidrogênio que deu os epóxidos 34. Em seguida, a adição de hidrato de hidrazina proporcionou os intermediários pirazolina 35, cuja desidratação rendeu o desejado 3 ,5-diaril-1H-pirazóis 36.